一种制备载药乳剂的方法。该方法包括如下步骤：制备不含活性成分的非自乳化O/W型空白乳剂；然后，将治疗有效量的活性成分加入到空白O/W型乳剂中，通过调节pH值，使活性成分跨膜分布到乳剂内相中，制得载药乳剂。
1.一种制备非自乳化载药O／W型乳剂的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：制备不含药物组分的非自乳化O／W型空白乳剂；非自乳化O／W型空白乳剂的粒径在1000nm以下；将治疗有效量的药物加入所述的空白乳剂中，调节pH值，通过混合使药物跨膜溶解到乳剂油滴中，制备载药乳剂；其中，所述药物为溶解度随pH值发生变化的脂溶性药物、水溶性药物、略溶或微溶或极微溶解在油相和／或水相中的药物；选自紫杉醇、多烯紫杉醇、长春瑞滨、长春新碱、羟基喜树碱、奥沙利铂、前列腺素E1、尼莫地平、环孢素、伊曲康唑、两性霉素、阿昔洛韦、地塞米松、地塞米松棕榈酸酯、吲哚美辛、地西泮、克拉霉素、平阳霉素、多柔比星、维生素A、维生素D₂、维生素E、维生素K、布比卡因、丙泊酚、依托咪酯、氟比洛芬乙氧基α-乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于调节pH值使药物的油水分配系数增加。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述药物以溶解的状态存在于乳剂中，被包裹于乳滴中，得到由非均相的分散乳滴形成的乳剂；或所述药物一部分以高度分散的纳米晶体形式存在于乳剂中，一部分溶解于油相中，得到由非均相分散的乳滴和药物晶体共同存在形成的乳剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述药物以粉末形式、药物溶液形式、或药物混悬液形式加入到空白乳剂中。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的混合方式选自机械搅拌、高速剪切、超声波乳化、高压均质或微射流。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的载药乳剂中含有药物、溶剂油、表面活性剂和水。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的溶剂油选自矿物油、植物油、动物油、合成油中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的植物油选自大豆油、红花油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鸦胆子油、棕榈油、中链脂肪酸甘油三酯、花生油、棉籽油或其混合物；所述的动物油选自鱼油、鲸蜡油或其混合物。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的表面活性剂选自磷脂、非离子型表面活性剂或其混合物，所述的表面活性剂溶解于油相或分散于水相中。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述的磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或合成磷脂；非离子型表面活性剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸酯15、聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯或其混合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的载药乳剂中进一步含有稳定剂、增溶剂、助溶剂、金属螯合剂、渗透压调节剂、抗氧剂或防腐剂中的一种或几种。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述的抗氧剂选自水溶性抗氧剂或油溶性抗氧剂，所述的水溶性抗氧剂溶解于水相，所述的油溶性抗氧剂溶解于油相，其中所述的水溶性抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸钠、L-半胱氨酸或其混合物；所述的油溶性抗氧剂选自α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-生育酚琥珀酸酯或其混合物、叔丁基对羟基茴香醚或二叔丁基对甲酚。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述的金属螯合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐或其混合物。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述的渗透压调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠或其混合物。
15.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述的稳定剂选自油酸、油酸钠、胆固醇、胆酸、胆酸钠、去氧胆酸、去氧胆酸钠或其混合物。
16.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述的防腐剂选自丁香油、丙二醇、山梨醇、山梨酸、甲酸、对羟基苯甲酸丁酯钙、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲醇、苯甲酸中的一种或几种。
17.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述的助溶剂选自油酸乙酯、苯甲酸苄酯、苯甲醇、乳酸乙酯、乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇中的一种或几种。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述药物为治疗人体或动物体疾病的活性成分。
19.根据上述权利要求1所述的方法，其特征在于所述载药乳剂为局部、口服和肠胃外给药剂型。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于所述载药乳剂为静脉、皮内、皮下、肌肉和关节内或腹腔内给药剂型。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述载药乳剂为静脉给药剂型。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于所述乳剂中乳滴的平均粒径小于1000nm。技术领域
本发明涉及一种制备非自乳化O/W型载药乳剂的方法，特别是将药物加入空白乳剂中制备非自乳化O/W型载药乳剂的方法。
背景技术
乳剂的临床应用非常广泛，其中作为胃肠外给药的载体——脂肪乳的应用已有40多年历史，其特点包括：提高药物稳定性、降低毒副作用、使药物缓释、控释或具有靶向性。近年来在脂肪乳成熟的制备工艺基础上，载药乳剂的研究越来越受关注，载药后的产品既可以达到治疗效果，又可以为患者提供能量，更有利于患者恢复健康。现有技术中有利用自乳化微乳技术制备载药乳剂的，如李秀娟、张立伟采用自乳化微乳方法制备了阿司匹林W/O型微乳(《化学研究与应用》2008年3月第20卷第3期352-355页)。自乳化乳剂在温和搅拌的条件下即可自发形成粒径小于1000nm的乳剂，因此药物可以在水相或油相制备过程中加入体系，并方便的包载到乳剂内相中，但自乳化乳剂中乳化剂的用量较大，并在制备时通常需要加入助乳化剂(一般为有机溶剂)，这样就导致自乳化乳剂在用药时，特别是注射给药时，毒性较大。为降低自乳化乳剂中乳化剂和助乳化剂对人体的毒性，非自乳化乳剂在制备时通常必须采用高速搅拌、高压均质或微射流等方法来克服油水之间强大的界面张力，以得到粒径小于1000nm，具有良好动力学稳定性和血管通透性的乳剂。目前非自乳化载药乳剂的一般制备工艺为：第一步、油水两相的制备及混合；第二步、初乳的制备；第三步、借助前述剧烈条件以降低乳剂的粒径制备成终乳。其中药物的加入都是在第一步或是第二步中，加入的方法有如下几种：1、药物若溶解于油相，可先将药物溶于油相再制成乳剂；2、若药物溶于水相，可先将药物溶于水后再制成乳剂；3、若药物不溶于油相也不溶于水相时，可先将药物、油相或/和乳化剂溶于适宜的有机溶剂中，除去有机溶剂后再制成乳剂。例如现有技术中，中国专利申请CN1399959A“依托咪酯脂肪乳注射剂的制备方法”、CN1546016A“天然维生素E纳米制剂及其制备方法”、CN1634021A“一种新的静脉注射用紫杉醇乳剂及其制备方法”、CN1679576A“供静脉用长春花生物碱的稳定水包油乳剂及其制备方法”、CN1732936A“尼莫地平乳注射液及制备方法”、CN1947720A“克拉霉素的脂质微球注射液及其制备方法”、CN1861085A“鞘磷脂异丙酚脂肪乳剂及其制备方法”等都是在第一步油水两相的制备中加入药物。中国专利申请CN1771954A“长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法”是在第二步初乳制备时加入药物。按照现有技术载药乳剂的一般制备工艺，药物若溶解于水相或油相中，通常就在上述的第一步或第二步中加入，即药物在工艺的前段就加入并存在于体系中，一方面在体系中留存时间较长，另一方面要与体系中的其他物质一起经过数次均质最终形成乳剂，对于一些不稳定的药物来说，长时间的留存和多次的均质，尤其是制备过程中上述均质条件所产生的高剪切力与高温、高压，都会增加它们变性、失活、空间结构破坏或产生降解产物的几率；而如果药物不溶于油相也不溶于水相时，通常要采用有机溶剂或者其他增加药物溶解的助剂或添加剂，这样便会涉及有机溶剂残留或者使整个乳剂处方复杂，而带来制剂安全性问题。中国专利申请CN1620283A公开了一种将微溶解或难溶解的活性成分制成分散体的方法，将活性成分与市售O/W型乳剂一起研碎，形成活性成分主要分布在水相，同时包含作为内相的油滴和活性成分晶体的分散体系，然后对该分散体系进行例如1500bar，5-20个均化循环的高压均化，均化处理后，活性成分就加入并溶解到溶剂的内相油滴中。这个方法虽然是在制成空白O/W型乳剂之后，再添加药物形成载药型乳剂，药物在整体体系中留存时间有所缩短，但是为了促进药物溶解，在将药物添加到空白O/W型乳剂之前，通常需要对药物进行超微粉碎使其粒度小于1000nm，而在药物溶解到乳剂的过程中还要使用相当高的能量进行均化处理，利用强大的机械能将药物溶解到乳剂内油相中，这使得该方法不适用于稳定性差的药物。另一方面该方法虽然避免了使用促溶类的有机溶剂，但对制剂的制备设备提出了很高的要求，能耗很大。龚明涛、张钧寿等采用相变温度法制备了羟基喜树碱纳米乳(《中国天然药物》2005年第3卷第1期41-43页)，虽然是在制备了空白纳米乳之后加入药物，但药物是在超过乳剂的相变温度(70℃)的条件下加入到空白纳米乳中，通过乳剂的相变过程将药物包入乳剂的内相。由于这种方法要在相变温度之上添加药物，因此对于热不稳定的药物，这个方法还是具有一定的局限性。
发明内容
为了克服现有技术制备载药乳剂方法的不足，尤其是对化学性质不稳定的药物，或者不溶于水或油或油水均不溶的药物，在制备成乳剂时，尤其是在制备平均粒径小于1000nm的乳剂时，存在的药物不稳定或难溶导致的制剂质量的下降，本发明采用了一种主动载药技术实现在温和条件下生产高载药非自乳化乳剂的方法，尤其是乳剂粒径小于1000nm的高载药非自乳化乳剂，该方法包括以下步骤：制备不含药物组分的非自乳化O/W型空白乳剂；优选非自乳化O/W型空白乳剂的粒径在1000nm以下；将治疗有效量的药物加入所述的空白乳剂中，调节pH值，通过混合使药物跨膜溶解到乳剂油滴中，制备载药乳剂，优选调节pH值使药物的油水分配系数增加。本发明的方法是首先通过常规的乳剂制备方法，制备出非自乳化的空白O/W型乳剂，使乳剂的粒径满足临床用药的需要，譬如粒径小于1000nm，再将药物加入到空白乳剂中，使药物溶解或分散在O/W型空白乳剂的外水相中；然后调节外相溶液的pH值，使溶解在外水相中的药物转变为脂溶性更强的游离分子等形式，增大药物的油水分配系数lgP，使药物在浓度差的驱动下，自发的从外相水溶液中进入O/W型乳剂的内相油滴中，在温和的条件下实现药物的主动包载。本发明的“非自乳化空白O/W型乳剂”是指不含治疗有效量的药物的非自乳化O/W型乳剂，其乳剂粒径和最终载药乳剂的粒径一致，相当于现有技术中的空白终乳，即本发明是在一般性载药乳剂制备方法的终乳制成后才加入药物，而不是将药物加到油相、水相或初乳中，从而可减少药物在体系中留存的时间，并且药物在空白终乳制成后加入乳剂中，之后的制备工艺中不需要再用剧烈的条件降低乳剂粒径，因此可以有效避免常规乳剂制备过程中为降低乳剂粒度而必须采用的高速搅拌、高压均质等剧烈条件所产生的高温、高压和高剪切力对敏感药物分子结构和稳定性的破坏。另外，本发明所用方法是将药物加入空白终乳中，然后调节外相溶液的pH值，使溶解在外水相中的药物转变为脂溶性更强的游离分子等形式，增大药物的油水分配系数lgP，在乳剂外内相之间形成了药物浓度差，这种浓度差驱动药物自发的从外相水溶液中进入O/W型乳剂的内相油滴中，因此也降低了为促进药物溶解和包载到内相中所需要的外界机械能量，一方面能提高药物的包封率，另一方面实现了通过较为温和的混合手段就能使药物进入到O/W型乳剂的内相油滴中的目的。制备本发明非自乳化空白O/W型乳剂的方法可采用现有技术中已知的乳剂制备方法，如机械法、两相交替加入法、相变温度法、相转变法等。以机械法为例，非自乳化空白O/W型乳剂的制备包括以下步骤：(1)制备油相；(2)制备水相；(3)将油水两相混合，分散均匀后用乳化机械制成O/W型空白乳剂，乳化机械可以是乳钵、搅拌机、胶体磨、超声波乳化装置、高压均质机或微射流仪等。本发明所述药物可以是水溶性、脂溶性、略溶或微溶或极微溶解在油相和/或水相中的药物。略溶指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；微溶指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；极微溶解指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解。脂溶性的药物可以溶解的状态存在于本发明O/W型乳剂中，被包裹于乳滴中，得到由非均相的分散乳滴形成的乳剂。水溶性的药物在通过调节外水相pH值后，使水溶性药物转变成脂溶性药物，在较为温和的搅拌手段下完成跨膜，包裹于乳滴中，也得到由非均相的分散乳滴形成的乳剂。略溶或微溶或极微溶解在油相和/或水相中的药物，一部分溶解于油相中，一部分以高度分散的纳米晶体形式存在于乳剂中，得到由非均相分散的乳滴和药物晶体共存乳剂。本发明载药乳剂制备方法中优选使用溶解度随pH值发生变化的脂溶性药物、水溶性药物、略溶或微溶或极微溶解在油相和/或水相中的药物。本发明所述的药物为治疗人体或动物体疾病的活性成分，可选自抗肿瘤药、心血管药、抗感染药、抗真菌药、抗病毒药、抗过敏药、抗炎药、内分泌药、精神类药、抗生素类、免疫抑制剂、维生素或麻醉药，可以是紫杉醇、多烯紫杉醇、长春瑞滨、长春新碱、羟基喜树碱、奥沙利铂、前列腺素E1、尼莫地平、环孢素、伊曲康唑、两性霉素、阿昔洛韦、地塞米松、地塞米松棕榈酸酯、吲哚美辛、地西泮、克拉霉素、平阳霉素、多柔比星、维生素A、维生素D₂、维生素E、维生素K、布比卡因、丙泊酚、依托咪酯、氟比洛芬乙氧基α-乙酯等。所述药物可以粉末形式，药物溶液形式、或药物混悬液形式加入到空白乳剂中。药物加入空白乳剂后，调节外水相pH值，混合均匀，定容、过滤、分装、灭菌。如前述，此时的混合不是以降低乳剂的粒径为目的，而是使药物在浓度差的驱动下进入内油相的辅助性机械手段，混合方式可选用机械搅拌、高速剪切、超声波乳化、高压均质和微射流等本领域中常用的混合方式，优选采用机械搅拌、高速剪切。由于本发明制备载药乳剂的过程中，对添加了药物的空白乳剂体系进行了pH值调节，改善了药物的油水分配系数，使药物在浓度差的驱动下主动包载到内油相中，并在油相中的分布更容易，因此，此时的混合作为使药物在浓度差的驱动下进入内油相的辅助性机械手段，是不需要高能量或相当高能量的混合条件。即便是采用剧烈一些的混合方式，例如超声波乳化、高压均质或者微射流等，也可以控制某些参数，例如，对超声波乳化可以降低超声波频率或缩短处理的时间，高压均质控制压力和循环次数，使它们提供的混合能量降低，在达到辅助药物进入乳剂内油相目的的同时，避免高能量的处理对药物的不利影响。灭菌的方式可选用热压灭菌、过滤除菌等本领域中常用的乳剂灭菌方式。本发明所述的载药乳剂含有药物、溶剂油、表面活性剂和水。根据药物不同的理化性质，载药乳剂中还可以有稳定剂、增溶剂、助溶剂、金属螯合剂、渗透压调节剂、抗氧剂或防腐剂中的一种或几种。本发明所述的溶剂油包括矿物油、植物油、动物油、合成油中的一种或几种。所述的植物油可选自大豆油、红花油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鸦胆子油、棕榈油、中链脂肪酸甘油三酯、花生油、棉籽油或其混合物；所述的动物油可选自鱼油、鲸蜡油或其混合物。可以根据所载药物以及乳剂的给药途径，选择适当的溶剂油。所述的溶剂油占所述乳剂的2-40w/v％。本发明所述的表面活性剂包括磷脂、非离子型表面活性剂或其混合物，表面活性剂可以溶解于油相，也可以分散于水相中。本发明所述的磷脂可选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或合成磷脂；非离子型表面活性剂可选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸酯15、聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯或其混合物。表面活性剂占所述乳剂的0.5-50w/v％。本发明所述的抗氧剂可选自水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂，水溶性抗氧剂溶解于水相，油溶性抗氧剂溶解于油相，其中水溶性抗氧剂可选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸钠、L-半胱氨酸或其混合物；油溶性抗氧剂可选自α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-生育酚琥珀酸酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)或其混合物；本发明所述的金属螯合剂可选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐或其混合物。本发明所述的渗透压调节剂可选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠或其混合物。本发明所述的稳定剂可选自油酸、油酸钠、胆固醇、胆酸、胆酸钠、去氧胆酸、去氧胆酸钠或其混合物。本发明所述的防腐剂可选自丁香油、丙二醇、山梨醇、山梨酸、甲酸、对羟基苯甲酸酯类、对羟基苯甲酸丁酯钙、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲醇、苯甲酸中的一种或几种。本发明所述的助溶剂可选自油酸乙酯、苯甲酸苄酯、苯甲醇、乳酸乙酯、乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇中的一种或几种。本发明所述的载药乳剂可用作局部、口服或肠胃外给药，特别是静脉、皮内、皮下、肌肉和关节内或腹腔内给药，优选静脉给药。静脉给药时，载药乳剂中乳滴的平均粒径小于1000nm。与现有技术相比，本发明有益效果为：1、本发明通过pH调节改变药物的油水分配系数lgP，使药物在空白乳剂的油水两相中分配比发生改变，通过较为温和的混合手段，实现药物的跨膜转运并分布在油相中，从而避免了有机溶剂的使用，使制备成的载药乳剂不存在有机溶剂残留问题；2、与一般性的载药乳剂制备工艺相比，本发明的药物在空白O/W型乳剂制备完成后加入，减少了药物在体系中存留时间，且在药物加入过程中或者药物加入之后，不再对体系进行加温或高能量的机械搅拌/均质，因此可减小或避免制剂制备过程中药物的降解；3、本发明工艺简便，不需要特殊的乳剂制备设备，如提供高能量乳化功能的设备，利于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，称取大豆油50g，预热至75℃；另将蛋黄卵磷脂20g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相，预热至75℃；在高速搅拌下，将水相加入油相中，混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径在1000nm以下的O/W型空白乳剂，加入酒石酸长春瑞滨0.5g、调节pH值至8.0，机械搅拌，定容至1000ml，0.22μm滤膜过滤除菌、灌装、充氮气、熔封。实施例2ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，称取蓖麻油100g，预热至60℃；另将大豆磷脂20g、无水亚硫酸钠2g和甘油25g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相，预热至60℃；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径小于1000nm的O/W型空白乳剂，加入盐酸布比卡因1g、调节pH值至7.0，机械搅拌，定容至1000ml，0.22μm滤膜过滤除菌、灌装、充氮气、熔封。实施例3处方组成同实施例2，不同之处在于制备工艺中调节pH值到4.0。实施例4处方组成同实施例2，不同之处在于制备工艺中调节pH值到5.0。实施例5处方组成同实施例2，不同之处在于制备工艺中调节pH值到6.0。实施例6处方组成同实施例2，不同之处在于制备工艺中调节pH值到8.0。以含量、有关物质、包封率、粒径为指标测定实施例2～6，结果见表1和2。表1xa00月测定结果ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>表2xa0加速1个月测定结果(25℃)ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>由上述实施例2-6可知：通过调节乳剂的pH值，改变了盐酸布比卡因的油水分配系数，从而显著影响药物包封率。pH值越小，药物的油水分配系数越低，跨膜进入乳剂内相的量越少，包封率越低，随pH值升高，乳剂包封率明显增大。在加速1个月后，不同处方的粒径、含量和有关物质会有不同的变化，分析原因，pH较低时，盐酸布比卡因多以水溶性的盐酸盐形式存在，油水分配系数低，稳定性较脂溶性的游离碱略高，因此有关物质较pH高的处方略低。pH的变化对含量和粒径无显著影响。实施例7ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，称取大豆油100g，作为油相，另将蛋黄卵磷脂20g、泊洛沙姆20g和甘油25g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相，在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径小于1000nm的O/W型空白乳剂，加入盐酸伊立替康0.5g、调节pH值8.0，微射流仪中乳化，定容至1000ml，灌装、充氮气、熔封，旋转灭菌即得。实施例8ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，称取大豆油50g，预热至75℃；另将蛋黄卵磷脂20g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相，预热至75℃；在高速搅拌下，将水相加入油相中，混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径在1000nm以下的O/W型空白乳剂，加入长春瑞滨2g、调节pH值至8.0，机械搅拌，定容至1000ml，0.22μm滤膜过滤除菌、灌装、充氮、熔封。实施例9ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，将中链油150g、油酸4g、VExa00.5g、吐温-80xa05g搅拌均匀成油相，预热至70℃；另将蛋黄卵磷脂20g和甘油25g加入适量注射用水中，预热至70℃；搅拌均匀成水相，在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径小于1000nm的O/W型空白乳剂，加入多西他赛0.5g、调节pH值5.0，微射流仪中乳化，定容至1000ml，灌装、充氮、熔封、旋转灭菌即得。实施例10ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，称取鱼油100g预热至70℃；另将蛋黄卵磷脂20g、油酸钠1g、乙二胺四乙酸二钠0.1g、甘油25g加入适量注射用水中，预热至70℃；搅拌均匀成水相，在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成O/W型空白乳剂，加入两性霉素Bxa02g、调节pH值7.0，定容至1000ml，高压均质机内乳化至粒径小于1000nm，灌装、充氮气、熔封，旋转灭菌柜灭菌。实施例11ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，将大豆油100g、油酸1g，搅拌均匀成油相；另将蛋黄卵磷脂12g、甘油25g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径小于1000nm的O/W型空白乳剂，加入前列腺素E110mg、调节pH值5.0，高压均质机内乳化，定容至1000ml，灌装、充氮、熔封，旋转灭菌即得。实施例12ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，称取大豆油100g作为油相；另将蛋黄卵磷脂12g、油酸钠0.5g、甘油25g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径小于1000nm的O/W型空白乳剂，加入地西泮1g、调节pH值8.0，高压均质机内乳化，定容至1000ml，灌装、充氮、熔封，旋转灭菌即得。实施例13ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，称取大豆油100g预热至50℃；另将蛋黄卵磷脂12g、甘油25g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相，预热至50℃；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径小于1000nm的O/W型空白乳剂，加入依托咪酯1g、调节pH值5.0，高压均质机内乳化，定容至1000ml，灌装、充氮、熔封，旋转灭菌即得。实施例14ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，将大豆油50g，中链油50g搅拌均匀成油相，预热至60℃；另将蛋黄卵磷脂12g、甘油25g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相，预热至60℃；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径小于1000nm的O/W型空白乳剂，加入丙泊酚1g、调节pH值8.0，高压均质机内乳化，定容至1000ml，灌装、充氮、熔封，旋转灭菌即得。实施例15ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，称取中链油30g预热至60℃；另将聚氧乙烯蓖麻油100g、PEG-400xa050g、氯化钠4g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相，预热至60℃；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径小于1000nm的O/W型空白乳剂，加入环孢素1g、调节pH值7.4，高速剪切乳化，定容至1000ml，0.22μm滤膜过滤除菌、灌装、充氮、熔封。实施例16ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，将大豆油150g，大豆磷脂12g搅拌均匀成油相，预热至60℃；另将甘油22.5g、油酸钠0.5g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相，预热至60℃；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径小于1000nm的O/W型空白乳剂，加入尼莫地平1g、调节pH值8.0，高压均质机内乳化，定容至1000ml，灌装、充氮、熔封，旋转灭菌即得。实施例17ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，将大豆油50g，大豆磷脂15g搅拌均匀成油相，预热至70℃；另将甘油22.5g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相，预热至70℃；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径小于1000nm的O/W型空白乳剂，加入维生素D₂5g、调节pH值8.0，高压均质机内乳化，定容至1000ml，灌装、充氮、熔封，旋转灭菌即得。实施例18ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在惰性气体保护下，将大豆油100g预热至70℃；另将大豆磷脂20g、甘油22.5g、油酸钠0.5g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相，预热至70℃；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径小于1000nm的O/W型空白乳剂，加入阿昔洛韦5g、调节pH值8.0，高压均质机内乳化，定容至1000ml，灌装、充氮、熔封，旋转灭菌即得。实施例19制备方法和处方辅料组成同实施例18，不同之处在于药物为克拉霉素，其处方用量为0.1％。实施例20制备方法和处方辅料组成同实施例18，不同之处在于药物为地塞米松，其处方用量为0.1％。实施例21制备方法和处方辅料组成同实施例18，不同之处在于药物为多柔比星，其处方用量为0.1％。